В работе, опубликованной в журнале Current Opinion in Structural Biology, биофизики из МФТИ рассказали, как увидеть мембранные рецепторы в разных состояниях. Детальная информация о структуре и динамике таких белков позволит создавать эффективные и безопасные лекарства от многих заболеваний.
Клетки живых организмов ежесекундно получают огромное количество сигналов из окружающей их среды. Большинство сигналов передаются с помощью особых молекул-регуляторов (например, гормонов). Большинство сигнальных молекул не имеют способности проникать через плазматическую мембрану клетки, поэтому распознавание многих сигналов происходит непосредственно на плазматической мембране. Для этого на ней расположены молекулы мембранных белков-рецепторов. Мембранные рецепторы — молекулярные «переводчики» сигнала с «внеклеточного языка» на внутриклеточный. Функционирование мембранных рецепторов жизненно важно для клеток и организма в целом. При нарушении работы рецепторов возникает ситуация, в которой клетки перестают понимать друг друга, что приводит к заболеваниям организма.
Одной из разновидностей мембранных рецепторов являются рецепторы, сопряжённые с G-белком (GPCR – G-protein-coupled receptors). В основе структуры всех представителей данного семейства лежат семь спиралей, пронизывающих плазматическую мембрану. Внутри клетки с таким рецептором связывается G-белок. При взаимодействии сигнальной молекулы с рецептором происходит изменение трёхмерной структуры (конформации) рецептора, что приводит к активации G-белка. Активированный G-белок, в свою очередь, запускает сигнальный каскад внутри клетки, который приводит к ответу на сигнал.
Мембранные белки семейства GPCR оказались виновниками множества нейродегенеративных, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака. Также показано участие GPCR-белков в развитии ожирения, диабета, психических заболеваний и многих других патологий. По этой причине рецепторы семейства GPCR стали мишенями для лекарств, позволяющих бороться с болезнями. Значительная доля лекарственных препаратов, присутствующих сейчас на фармацевтическом рынке, воздействуют именно на рецепторы данного семейства.
Один из современных подходов в разработке лекарств основан на исследовании трёхмерной структуры молекул GPCR. Но в случае мембранных рецепторов, их применение представляет собой долгий и крайне трудоёмкий процесс. И даже в случае успеха, полученные данные не отражают всей картины поведения молекулы в клетке.
Авторы новой работы показали, как, скомбинировав два подхода, структурный и спектроскопический, получить наиболее точную информацию о механизмах работы белков семейства GPCR. Так методы электронного парамагнитного резонанса (DEER) и Фёрстеровского резонансного переноса энергии (FRET) выступают в роли “атомной линейки”, обеспечивая точные измерения расстояния между отдельными атомами и их группами в белке. Метод ядерного магнитного резонанса (NMR) позволяет увидеть общую форму молекулы рецептора, а модифицированные методы масс-спектрометрии (HRF-MS, HDX-MS) — проследить доступность отдельных групп атомов белка для растворителя, понять, какие части молекулы экспонированы наружу.
Полученная подробная информация о «жизни» мембранных рецепторов GPCR, об их переходах между различными состояниями с атомной точностью существенно расширяет возможности для рационального дизайна лекарств (Structure-Based Drug Design).
Ранее исследователи из МФТИ нашли слабое место одного из самых опасных патогенов — возбудителя листериоза.